Inleiding
Tumoren met een mismatch repair-deficiëntie (dMMR) hebben als karakteristieke eigenschap hoge microsatellietinstabiliteit (MSI-H), wat kan dat leiden tot frequente somatische mutaties en een immuunreactie die beïnvloed kan worden door immuunmodulerende therapieën.1
Elk jaar wordt in Nederland bij ongeveer 13.000 patiënten de diagnose colorectaal carcinoom (CRC) gesteld. Ongeveer 20 procent van de patiënten heeft stadium IV-ziekte op het moment van diagnose en ongeveer 40 procent van alle patiënten overlijdt uiteindelijk aan de gevolgen van een CRC. De prevalentie van dMMR bij patiënten met een CRC varieert tussen de 5 en 20 procent, afhankelijk van het stadium en etniciteit van de onderzochte populatie.2
In 2021 werd pembrolizumab geregistreerd als eerstelijnsbehandeling van het gemetastaseerd dMMR of MSI-H colorectaal carcinoom op basis van de KEYNOTE-177-studie waarbij, na een mediane follow-up van 32,4 maanden, een statistisch significant betere PFS werd gezien na palliatieve eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab dan na standaard chemotherapeutische behandeling (HR: 0,60 [95%BI: 0,45-0,80]; P = 0,0002).3
Pembrolizumab is een monoklonaal antilichaam gericht tegen de immune-checkpoint programmed death-1 receptor (PD-1-receptor) op Tcellen met aangetoonde antitumoractiviteit in diverse kankersoorten.
In de hier te bespreken KEYNOTE-164-studie wordt behandeling met pembrolizumab vanaf de tweede lijn onderzocht bij patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd microsatellietinstabiel of MMR-deficiënt (MSI-H/dMMR) colorectaal carcinoom.
De EMA heeft pembrolizumab, naast de eerdere goedkeuring voor eerstelijnsbehandeling van het gemetastaseerd microsatellietinstabiel colorectaal carcinoom, goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd MSI-H/dMMR colorectaal carcinoom na eerdere 5-FU-bevattende systeembehandeling.
1. Kankersoort en lijn van behandeling
In de KEYNOTE-164-studie werd pembrolizumab onderzocht in twee cohorten, bij patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd MSI-H of dMMR colorectaal carcinoom en progressie na respectievelijk een of meer (cohort B) of twee of meer (cohort A) lijnen standaard palliatieve chemotherapie.4
2. Onderbouwing voor een niet-gerandomiseerde studie
Er is een sterke biologische rationale voor het toepassen van immuuntherapie bij patiënten met MSI-H/dMM-Rtumoren. Bij veel tumorsoorten komt MSI-H/dMMR niet vaak voor, wat maakt dat elk tumorspecifieke subgroep te klein is voor een adequate vergelijkende studie. In het geval van het veel voorkomend colorectaal carcinoom komt een MSI-H/dMMR bij ongeveer 10 procent van de patiënten voor. Na 1 – 2 lijnen palliatieve chemotherapie voor het colorectaal carcinoom zijn er in vele gevallen nog systemische behandelopties en zou een gerandomiseerd onderzoek met een adequate controlegroep een optie moeten zijn voor deze niet zo zeldzame indicatie
3. Methode en kwaliteit van de studie
De KEYNOTE-164-studie is een open label, niet gerandomiseerd, single arm fase II-studie voor patiënten met een irresectabel of gemetastaseerd MSI-H/dMMR colorectaal carcinoom en ziekteprogressie na standaard systemische palliatieve behandeling.
In cohort A werden patiënten met progressie na twee of meer lijnen behandeling met 5-FU, oxaliplatine en irinotecan, met of zonder anti-EGFR- en anti-VEGF-antilichamen, geïncludeerd. In cohort B werden patiënten met progressie na een of meer lijnen behandeling met 5-FU en oxaliplatine of 5-FU met irinotecan, met of zonder anti-EGFR- en anti-VEGF-antilichamen, geïncludeerd.
Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 jaar of ouder te zijn en een ECOG-performancestatus van 0 of 1, goede orgaanfuncties en meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 te hebben. Patiënten mochten niet eerder behandeld zijn met een PD-1/PD-L1-remmer. Patiënten mochten eerder behandeld zijn met chemotherapie, radiotherapie of een tyrosinekinaseremmer, maar deze behandeling moest ten minste 2 weken voor randomisatie zijn afgerond en er mochten geen bijwerkingen meer van zijn.
De volgende patiëntencategorieën werden geëxcludeerd: patiënten die kort ervoor (≤ 4 weken) behandeld waren in studieverband, met symptomatische metastasen in het centraal zenuwstelsel, actieve auto-immuunziekten, actieve infectie waarvoor behandeling nodig was, actieve virale hepatitis, hiv-infectie en immuundeficiëntie of actieve behandeling met immunosuppressiva of steroïden (gelijkwaardig aan > 10 mg prednisolon per dag).
Pembrolizumab werd in een dosering van 200 mg i.v. iedere 3 weken gegeven met een maximum van 35 cycli (2 jaar), tot ziekteprogressie, onacceptabele bijwerkingen of het intrekken van toestemming. Indien er sprake was van een bevestigde complete respons na 8 cycli pembrolizumab, met nog tenminste 2 cycli na een complete respons, mochten patiënten de behandeling staken. In het geval van progressie na eerdere respons en staken van de behandeling mocht de behandeling voor maximaal 17 cycli (1 jaar) opnieuw gegeven worden.
Het primaire eindpunt van de studie was het percentage patiënten met een bevestigde complete of partiële respons (ORR) op basis van RECIST 1.1 vastgesteld door centrale beoordeling. Secundaire eindpunten waren responsduur (DoR), ziektecontrole (DCR) gedefinieerd als complete of partiële respons of stabiele ziekte gedurende ten minste 24 weken, progressievrije overleving (PFS), overleving (OS) en veiligheid van de behandeling.
Effectiviteit werd getest in de intention to treat-populatie en veiligheid werd getest in alle behandelde patiënten. Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd volgens CTC-AE 4.0. Tumormetingen werden gedaan met een CT- of MRI-scan van thorax en abdomen bij start, vervolgens iedere 9 weken gedurende de behandeling, tot ziekteprogressie, start nieuwe behandeling of intrekken van toestemming. De MMR-status van de tumor werd centraal bepaald aan de hand van immuunhistochemie van de eiwitten MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2 of microsatellietinstabiliteit op basis van PCRanalyse van de nucleotiden BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 en MONO-27.
Cohort A en B zijn onafhankelijk van elkaar geanalyseerd. Voor cohort A werd een ORR van 35 procent verwacht en waren 60 patiënten nodig om een ORR van minder dan 15 procent uit te sluiten met 93 procent power. Het daarvoor minimaal benodigde aantal responders was 16 (26,7 procent van 60) met een eenzijdige alfa van 2,5 procent. Voor cohort B werd geen power gespecificeerd, maar werd met 60 patiënten en ten minste 19 responders een 95%ondergrens van ten minste 20 procent als succes gezien.