Inleiding
Met ruim 2200 nieuwe gevallen in 2022 is het endometriumcarcinoom in Nederland de meest voorkomende gynaecologische maligniteit.1 Het endometroïde subtype komt met 85 procent het meest frequent voor. Vijf jaar na diagnose is 80 procent van de patiënten nog in leven en ten tijde van de primaire diagnose heeft respectievelijk 9 procent en 8 procent van de patiënten FIGO-stadium III of IV ziekte. De gebruikelijke eerstelijns systemische behandeling van het primair gemetastaseerde of gerecidiveerde endometriumcarcinoom bestaat uit driewekelijkse toedieningen van carboplatine (AUC 6) en paclitaxel (175 mg/m2 lichaamsoppervlakte).2 Na progressie op eerstelijnsbehandeling is pembrolizumab in combinatie met lenvatinib beschikbaar, ongeacht de tumor mismatch repair (MMR)-status.3 Een mismatch repair-deficiëntie (dMMR), somatisch verworven of in het kader van het Lynch-syndroom, komt voor in 30-40 procent van de endometriumcarcinomen. De eerder uitgevoerde niet-gerandomiseerde fase I/II-studie GARNET liet bij patiënten met een dMMR of MSIH gemetastaseerd endometriumcarcinoom die vanaf de tweede lijn behandeld werden met de PD1-remmer dostarlimab een responspercentage zien van 43 procent na een mediane follow-upduur van 16 maanden. Vanwege de niet-zeldzame indicatie kon deze studie niet volgens de PASKWIL-criteria voor niet-gerandomiseerde studies beoordeeld worden. 4
De EMA heeft dostarlimab geregistreerd als eerstelijnsbehandeling in combinatie met carboplatine en paclitaxel bij patiënten met een gevorderd of gerecidiveerd dMMR-/MSI-H-endometriumcarcinoom.
1. Kankersoort en lijn van behandeling
In de hier te bespreken studie RUBY ENGOT-EN6 wordt eerstelijnsbehandeling met driewekelijkse toedieningen van carboplatine en paclitaxel in combinatie met placebo vergeleken met driewekelijkse toedieningen van carboplatine en paclitaxel in combinatie met dostarlimab bij patiënten met een FIGO-stadium III of IV endometriumcarcinoom of ziekterecidief.5,6
2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland
In de Nederlandse praktijk bestaat de eerstelijnsbehandeling van het gevorderd of gerecidiveerd endometriumcarcinoom uit carboplatine en paclitaxel. In de RUBY-studie werd carboplatine AUC5 gegeven terwijl in Nederland AUC6 de standaard is. Dit zal geen relevant verschil op de uitkomst hebben. Hiermee komt de standaardbehandeling in de studie overeen met de standaardbehandeling in Nederland.
3. Methode en kwaliteit van de studie
De RUBY ENGOT-EN6-studie is een dubbelblinde, gerandomiseerde fase III-multicenterstudie voor patiënten met een FIGO-stadium III/IV endometriumcarcinoom of ziekterecidief. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten 18 jaar of ouder te zijn en een ECOG-performancestatus van 0 of 1 te hebben. Er moest voldoende tumorweefsel voor MMR-statusbepaling beschikbaar zijn. Patiënten die neoadjuvant of adjuvant waren behandeld voor FIGO-stadium III of IV ziekte zonder daaropvolgend aangetoond recidief en patiënten met een ziekterecidief korter dan 6 maanden na eerdere systemische therapie konden niet geïncludeerd worden. Patiënten met primair stadium IIIA, IIIB, en IIIC1 moesten evalueerbare of meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1. Voor patiënten met een zeldzaam histologisch subtype (carcinosarcoom, heldercellig carcinoom, sereus of gemengd type) en voor patiënten met stadium IIIC2 en stadium IV was dit niet noodzakelijk.
Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen de controlegroep (6 driewekelijkse intraveneuze behandelcycli, bestaande uit carboplatine (AUC 5), paclitaxel (175 mg/m2 lichaamsoppervlakte) en placebo, gevolgd door 6-wekelijkse toedieningen van placebo tot het moment van progressie of voor een maximale duur van 36 maanden) en de dostarlimabgroep (6 drie-wekelijkse intraveneuze behandelcycli, bestaande uit carboplatine (AUC 5), paclitaxel (175 mg/m2 lichaamsoppervlakte) en 500 mg dostarlimab, gevolgd door 6-wekelijkse toedieningen van 1000 mg dostarlimab tot het moment van progressie of voor een maximale duur van 36 maanden). De behandeling werd gestratificeerd naar MMR/ MSI-status (MMR-deficiënt [dMMR] en MSI-H versus MMR-proficiënt [pMMR] en MSS), bekkenbestraling (wel versus niet) en stadium (FIGO-stadium III versus FIGO-stadium IV versus ziekterecidief). Dosisaanpassing van carboplatine en paclitaxel was toegestaan, maar van dostarlimab of placebo niet.
De toediening van alle middelen mocht worden uitgesteld of onderbroken. De behandeling kon vroegtijdig worden afgebroken op verzoek van de patiënt, bij klinische verslechtering van de conditie van de patiënt, om veiligheidsredenen of vanwege het starten van een andere oncologische behandeling. De drie primaire eindpunten van de studie waren progressievrije overleving (PFS), zoals vastgesteld door de lokale onderzoeker, bij patiënten met een dMMR-endometriumcarcinoom en in de intention to treat (ITT)-populatie en overleving (OS) in de ITT-populatie.
Secundaire eindpunten waren onder andere PFS (vastgesteld bij centrale revisie), het percentage radiologische respons en kwaliteit van leven (gemeten d.m.v. de EORTC Core Kwaliteit van Leven-vragenlijst [QLQ-C30], de EORTC Kwaliteit van Leven-vragenlijst met endometriumcarcinoommodule [QLQ-EN24] en de EuroQoL 5-Dimension 5-Level [EQ-5D-5L] vragenlijst). Een CT-scan voor responsevaluatie werd in de eerste 24 weken elke 6 weken verricht, nadien tot en met week 52 elke 9 weken en vanaf week 53 elke 12 weken. Kwaliteit-van-leven-metingen werden verricht tot na ziekteprogressie. Bijwerkingen van de behandeling werden geëvalueerd en gekwantificeerd volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4.03 (CTCAE 4.03).
Data over vervolgbehandelingen werden verzameld en gerapporteerd. Deblinderen voor de gegeven behandeling was toegestaan bij ziekteprogressie. De MMR-status werd lokaal of centraal bepaald. Voor de lokale bepaling waren zowel immunohistochemie van de MMR-eiwitten als MSI-bepaling middels next generation sequencing (NGS) of polymerasekettingreactie (PCR) toegestaan. Centrale MMR-bepaling gebeurde met behulp van immunohistochemie (Ventana MMR RxDx-panel, Roche). Na randomisatie werd de uitslag van de MMR-bepaling wel centraal beoordeeld; deze uitslag was leidend voor de MMR-classificatie bij primaire analyse.
Volgens het ontwerp van de studie waren 470 patiënten, waarvan 118 patiënten met een dMMR-tumor, nodig om met een power van 89 procent en een eenzijdige alfa van 0,020 een HR van 0,50 vast te kunnen stellen voor ziekteprogressie of overlijden. Omdat de studie twee primaire eindpunten kende werd de eenzijdige alfa van 0,025 verdeeld over de PFS (0,02) en de OS (0,005). De PFS werd hiërarchisch getest: eerst in de dMMR-groep en bij een positieve uitkomst vervolgens in de ITT-populatie. Bij een positieve uitkomst van beide PFS-analyses kon de alfa worden meegenomen naar de OS-analyse zodat de totale alfa voor OS in dat geval uitkomt op 0,025. In het onderzoeksprotocol was vastgelegd dat niet meer dan 50 patiënten met een carcinosarcoom, niet meer dan 120 patiënten met een dMMR-endometriumcarcinoom en niet meer dan 350 patiënten met een pMMR-endometriumcarcinoom geïncludeerd werden. Vooraf was een interim-analyse gepland op het moment waarop 77 PFS-events waren opgetreden of na 36 maanden in de groep van 118 te includeren patiënten met een dMMR-endometriumcarcinoom; de eindanalyse was voorzien bij 91 PFS-events. De eerste interim-analyse voor OS in de ITT-populatie was gepland tegelijkertijd met de eerste PFS-interim-analyse in de dMMR-/MSI-H-populatie.
Na correctie middels Lan-DeMets-functie voor het gebruik van de alfa bij deze interim-analyse is de alfa voor PFS bij deze analyse 0,006302. De alfa voor OS bij deze analyse bedraagt 0,00177. Op het congres van de Society of Gynecologic Oncology in maart 2024 werden de resultaten van de tweede interim-analyse voor OS gepresenteerd. De alfa voor deze analyse was 0,01101.7